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Leucemia mieloide crónica

Ourige: Biquipédia, la anciclopédia lhibre.

Modelo:Anfo/Patologie

Leucemia mielóide crónica (ó LMC) ye ua forma de leucemia crónica caratelizada pula proliferaçon de células de la linhaige granulocítica sin la perda de capacidade de defrenciaçon. Ye un tipo de malina mieloproliferatiba caratelística por ua aberraçon citogenética ocasionada por ua traslocaçon antre l cromossomo 9 i 22; t(9;22). Essa traslocaçon resulta nun cromossomo 22 mais ancurtado, chamado de cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph1). Ocorre la fuson de dous genes ne ls cromossomos 9 i 22, chamados respetibamente de abl i bcr. Ye ua malina mais quemun an adultos antre 40-50. Quando acomete moços, la malina ye mais agressiba que l normal.

Eipidemiologie

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LMC ocorre an todas las faixas etárias, mas ye mais quemun an pessonas de meia eidade i idosos. Sue ancidéncia anual ye de 1 a 2 pessonas por 100.000, sendo ligeiramente mais prebalente antre homes de l que mulhieres. LMC repersenta de 15–20% de todos ls causos de leucemia antre la populaçon oucidental.[1] L único fator de risco decumentado ye la sposiçon la radiaçon ionizante; por eisemplo, l'oumiento de causos de LMC an pessonas spostas la bomba atómica de Hiroshima ó Nagasaki.[2]

Senhales i sintomas

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Pacientes giralmente son assintomáticos ne l momiento de l diagnóstico, apersentando ua eilebaçon na cuntaige de glóbulos brancos (ó leucócitos) nun eisame laboratorial de rotina. Sintomas ancluen febre, anfeçones, cansaço, anemia. Splenomegalia (oumiento de l belume de l baço) tamien puode ser ancontrado.[1][3] Heipatomegalia (oumiento de l belume de l fígado) tamien puode ocorrer mas ye menos quemun que la splenomegalia.

LMC eibolui na maiorie de ls pacientes para ua fase mais turbulenta i cun maior deficuldade de cuntrole chamada fase acelerada. Nesta fase, hai un oumiento inda maior de l baço i oumiento de las células eimaturas, blastos. Finalmente, la malina eibolui pa la chamada fase blástica ó aguda, na qual predominan las células blásticas na medula óssea i ne l sangre.

Diagnóstico

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Chega-se la suspeita de LMC baseado nun eisame de heimograma de rotina, que mostra un oumiento de granulócitos de todos ls tipos, tipicamente ancluindo células mielóides maduras. Eosinófilos i basófilos stan quaije ounibersalmente oumentados, este achado puode ajudar a defrenciar la LMC de la reaçon leucemóide. Ua biopsia de la medula óssea ye frequentemente feita cumo parte de l'abaluaçon de la LMC, mas sue abaluaçon morfológica solamente ye ansuficiente pa l diagnóstico.[3][4]

Ultimamente, LMC ye diagnosticada pula deteçon de l cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph). Esta anormalidade cromossomica caratelística puode ser detetada pula citogenética, pula técnica de hibridizaçon fluorescente in situ (FISH) ó pula reaçon an cadeia de polimerase (PCR).[3]

Eesisten causos chamados de Ph-negatibo, ó causos de suspeita de LMC ne ls quales l cromossomo Filadélfia nun puode ser detetado. Muitos destes pacientes na berdade ténen un cumplexo anormalidade cromossómica que mascara la traslocaçon (9;22), ó ténen eibidéncia de traslocaçon pul FISH ó pul PCR-TR (PCR trascritase rebersa) anque de la cariotipaige rotineira.[5] L pequeinho númaro de pacientes sin eibidéncia de la fuson bcr-abl detetable puoden ser classeficados cumo tenendo malina mieloproliferatiba/mielodisplásica andiferenciada, cun clínica defrente de ls pacientes cun LMC.[6]

  • Heimograma: Ls glóbulos brancos barian de númaro antre 100.000 i 300.000 por mn³. Sou númaro puode a las bezes ser bien mais eilebado podendo chegar la casa de ls milhones: nestes causos durante la sedimentaçon de l sangre an todo ocorre ua spessa camada leucocitária. Las formas sub i aleucémicas son ralas. De l punto de bista quantitatibo, estes glóbulos brancos son repersentados percipalmente por neutrófilos (50-70%). Ls eosinófilos i basófilos son eigualmente numerosos. L resto de la populaçon branca ye repersentada de precursores eimediatos de ls granulócitos: metamielócitos, mielócitos i promielócitos subretodo de ls neutrófilos. Ls mieloblastos son pouco numerosos (1-5%) i sou oumiento puode ser un senhal de la trasformaçon aguda. Ls glóbulos burmeilhos: l'anemia puode ser nula ó moderada, podendo ser achados eritroblastos. Plaquetas: sou númaro ye frequentemente oumentado i cula trasformaçon para leucemia aguda ocorre sue diminuiçon (trombocitopenia).
  • Mielograma: la medula óssea apersenta-se rica an células (heipercelular), eilha mostra heiperplasia de l tecido granulopoiético.
  • Outros eisames: la taxa de ácido úrico de l sangre i sue screçon urinária son giralmente oumentadas an decorréncia de l'heipermetabolismo de ls ácidos nucleicos de l tecido an proliferaçon. L'eisame de fosfatase alcalina de l sangre ten sue atebidade diminuída.
  • Citogenética i biologie molecular: Cariótipo: 95% de ls causos de LMC son cromossomo Filadélfia positibo (Ph+) i 5% son Ph-; FISH: fuson de l Abl i Bcr; reaçon an cadeia de polimerase cun trascritase rebersa (RT-PCR).

Patofesiologie

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La LMC fui la purmeira malina maligna claramente relacionada a ua anormalidade genética, ua traslocaçon cromossómica coincida cumo cromossomo Filadélfia. Esta anormalidade cromossómica ye chamada assi por que fui çcubierta i pula purmeira beç çcrita an 1960 por dous cientistas de la Filadélfia i Pensilbánia: Peter Nowell de la Ounibersidade de la Pensilbánia i David Hungerford de l centro de tratamiento i pesquisa para cáncaro chamado Fox Chase Cancer Center.[7]

Nesta traslocaçon, partes de dous cromossomos (9 i 22) trocan de lugar. Cumo resultado, parte de l gene BCR ("breakpoint cluster region") de l cromossomo 22 se funde cul gene ABL de l cromossomo 9. Esta fuson anormal de ls genes gera ua proteína de p210 ó a las bezes p185 de peso (p ye l peso de la proteína telemoble an kDa). Pul fato de l gene abl tenr un domínio que puode adicionar grupos fosfatos la resíduos tirosina (tirosina quinase), l perduto de la fuson bcr-abl tamien ye tirosina quinase.[1][4]

La proteína bcr-abl anterage cul recetor anterleucina 3beta(c). L bcr-abl ye cuntinamente atiba i nun requer atibaçon por outra proteína telemoble. Sucessibamente, bcr-abl atiba ua cascata de proteínas que cuntrola l ciclo telemoble, acelerando la debison telemoble. Para alhá çto, la proteína bcr-abl inibe reparaçon de l DNA, causando anstabelidade genómica i fazendo cun que la célula quede mais suscetible a zambolber anormalidade genéticas feturas. L'atibaçon de la proteína bcr-abl ye la causa patofesiológica de la LMC. Cul oumiento de l coincimiento de la natureza de la proteína bcr-abl i sue açon cumo a tirosina quinase, terapies albo ténen sido zambolbidas cun specificidade para inibir l'atebidade proteína bcr-abl (la purmeira fui la Eimatenib). Estes inibidores tirosina quinase puoden anduzir ua cumpleta remisson de la LMC, cunfirmando l'amportança central de a bcr-abl cumo causa de la LMC.[4]

Classeficaçon

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La LMC giralmente ye debedida an trés fases baseando-se nas caratelísticas clínicas i laboratoriales. Na auséncia d'anterbençon, la LMC ampeça tipicamente na fase crónica, i cul abanço de muitos anhos progride para ua fase acelerada i finalmente para ua crise blástica. Crise blástica ye la fase treminal de la LMC i clenicamente se cumporta cumo ua leucemia aguda. Un de ls achados de la progresson de la fase crónica pa la fase d'aceleraçon i crise blástica ye l'aquesiçon dua nuoba anormalidade cromossómica (adicional al cromossomo Fildélfia).[1] Alguns pacientes puoden yá se ancontrar na fase acelerada ó na fase blástica na altura an que ye feito l diagnóstico.[3]

Fase crónica

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Aprossimadamente 85% de ls pacientes cun LMC stan na fase crónica na época de l diagnóstico. Durante esta fase, pacientes son giralmente assintomáticos ó ténen solamente sintomas lebes de fadiga ne l momiento de l diagnóstico. La duraçon de la fase crónica ye bariable i depende de l diagnóstico prematuro assi cumo de la terapie ousada. Ultimamente, na auséncia dun tratamiento curatibo, la malina eibolui pa la fase d'aceleraçon.[3]

Fase d'aceleraçon

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L critério de diagnóstico pa la trasiçon para fase d'aceleraçon ye bariado; l mais ousado ye l colocado puls ambestigadores de l M.D. Anderson Cancer Center, de la Ounibersidade de l Texas[8] por Sokal i colaboradores,[9] i pula Organizaçon Mundial de Salude (OMS).[6][10] L critério de la OMS talbeç l mais ousado, anclui:

  • 10–19% mieloblastos ne l sangre ó na medula óssea
  • >20% basófilos ne l sangre ó na medula óssea
  • Cuntaige de plaquetas <100.000, sin rialçao cula terapie
  • Cuntaige de plaquetas >1.000.000, nun respundendo la terapie
  • Eiboluçon citogenética cun nuobas anormalidades an adiçon al cromossomo Filadélfia
  • Oumiento de la splenomegalia ó de la cuntaige de leucócitos, nun respundendo la terapie

L paciente ye cunsidrado na fase d'aceleraçon se algun destes critérios arriba stubir persente. La fase d'aceleraçon ye seneficatiba porque sous senhales repersentan que la malina stá eiboluindo para ua trasformaçon para crise blástica.[6]

Crise blástica

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Crise blástica ye la fase final de l'eiboluçon de la LMC, i cumporta-se cumo ua leucemia aguda, cun rápida progresson i subrebibéncia cúrtie.[3] La crise blástica ye diagnosticada se algun de ls seguintes critérios stubíren persentes ne l paciente cun LMC:[11]

  • >20% mieloblastos ó linfoblastos ne l sangre ó na medula óssea
  • Grandes agrupamientos de blastos na medula óssea
  • Zambolbimiento de cloroma (ó sarcoma granulocítico), ó seia, coleçon sólida de células leucemicas fura de la medula óssea

Tratamiento

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Fase crónica

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Fexeiro:Glibec 400mg.jpg
Ua caixa cun cápsulas de 400 meligramas de Glibec, cumo ye bendido na Almanha

Na fase crónica, la LMC ye tratada cun inibidores de a tirosino-quinase, l purmeiro deilhes ye l mesilato de eimatenib antes coincido cumo STI-571). Ne l passado, antimetabolitos (Citarabina, Hidroxiureia), agentes alquilantes, anterferon alfa 2b, i steróides éran ousados, mas estas drogas fúrun sustituídas pul eimatenib. Eimatenib fui aprobado ne ls Stados Ounidos pula FDA an 2001 cumo agente specífico contra BCR/abl, la proteína de fuson atibada cuasada pula traslocaçon cromossomo Filadélfia. Ye ua droga melhor tolerada i mais efetiba que las terapies anteriores. Trasplante de medula óssea tamien era ousada ne l tratamiento enicial de la LMC de pacientes moços antes de l'adbento de l'eimatenib, i anquanto era curatibo, habie ua alta ancidéncia de muorte an pacientes trasplantados. Esta mortalidade an trasplantados atualmente ye de menos de 5%.[4]

Para bencer la resisténcia al eimatenib i oumentar la repuosta de l'inibidor de tirosino-quinase, dous nuobos agentes fúrun zambolbidos. L purmeiro, Dasatenib, Sprycel, ye un inibidor tirosino-quinase que bloqueia bárias proteínas oncogénicas i fui aprobada pula FDA an 2007 pa l tratamiento de pacientes cun LMC que éran resistentes ó antolerantes al eimatenib. Outro inibidor tirosino-quinase, Nilotenib, que tamien aprobado pula FDA pula mesma andicaçon. Nilotenib fui porjetado para ligar-se mais fuortemente que l'eimatenib la proteína anormal Bcr-Abl respunsable pula LMC. Dasatanib (Sprycel) i Nilotenib falhan an relaçon la resisténcia de l Eimatenib causada pula mutaçon T315I. Trasplante de células-tronco ye ua oupçon para estes pacientes que zambolben la mutaçon T315I.La grande bantaige de l Dasatenib, Sprycel, ye sue comodidade posológica, l medicamiento debe ser tomado ua beç al die sin restriçones alimentares ó ayuno, defrente de l Nilotenib que percisa ser tomado 2 bezes al die cun dues horas d'ayuno antes de tomar l medicamiento i 1 hora passado tomar l medicamiento, resultando an 6 horas por die nas dues tomadas[12][13] Ua droga para bencer la resisténcia stá sendo zambolbida pula Merck (MK-0457, purmeiramente coincido cumo BX-680), antretanto, nuobos pacientes sendo admitidos l'este spurmiento clínico stan atualmente suspensos até qu'ua cumpleta análeze de to sue eficácia i sigurança steia cumpletamente cumprobada.[14] Outra droga an zambolbimiento pa la mutaçon T315I ye la Omacetaxine (purmeiramente coincida cumo Ceflatonin). Dados clínicos de ls purmeiros 21 pacientes ambolbidos na fase 2/3 de testes fúrun apersentados ne l'ancuontro anual de la Sociadade Amaricana de Heimatologie (ó Amarican Society of Heimatology, la ASH).[15]

An 2005 resultados faborables dua bacinaçon fúrun relatadas cula proteína de fuson p210 BCR/abl an pacientes cun malina stable, cun GM-CSF cumo un adjubante.[16]

Crise blástica

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La crise blástica ten todos ls sintomas i caratelísticas de la leucemia mielóide aguda ó de la leucemia linfóide aguda, i ten ua alta ancidéncia de mortalidade. Este stágio de la LMC puode ser tratada cun trasplante de medula óssea depuis dua alta dose de quimioterapie. An pacientes moços que stan na fase d'aceleraçon, l trasplante tamien puode ser ua oupçon. Antretanto la probable recaída depuis dun trasplante de medula óssea ye maior an pacientes cun crise blástica ó na fase d'aceleraçon se cumparado a pacientes na fase crónica.[12]

Prognóstico

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Nua análeze de bários studos clínicos, trés defrentes grupos de risco fúrun eidantificados baseando-se ne l sistema de score de prognóstico qu'anclui bárias bariables: eidade, tamanho de l baço, cuntaige de blastos, cuntaige de plaquetas, cuntaige d'eosinófilos i basófilos. Ne l grupo de menor risco, la média de subrebibéncia era de 98 meses. Ne l grupo antermediairo, la média era de 65 meses, i ne l grupo de maior risco an média 42 meses. De todos ls pacientes analisados, la maior subrebida fui de 117 meses.[17] Antretanto, este estudo fui antes rializado al uso al tratamiento cun terapie albo. L seguinte uso de l Eimatenib publicada ne l New Angland Journal of Medicine mostra un resultado de subrebida de 89% passado 5 anhos.[18]

Refréncias

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 «Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy.». Annals of Anternal Medicine (3): 207–219. 1999. PMID 10428738 
  2. ↑ «Radiogenic leukemia rebesited». Blod (4): 905–908. 1987. PMID 3477299 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 «Classefication, diagnosis and management of myeloproliferatibe çorders in the JAK2B617F era». Heimatology An Soc Hematol Educ Porgran: 240–245. 2006. PMID 17124067 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 4,3 «Chronic myeloid leukaemia». Lancet (9584): 342–50. 2007. PMID 17662883. doi:10.1016/S0140-6736(07)61165-9 
  5. ↑ «Clenical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia sen at la referral centre ober a 16-year period». Br J Haematol (1): 111–116. 1997. PMID 9012696. doi:10.1046/j.1365-2141.1997.d01-1982.x 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 «Proposals and rationale fur rebesion of the World Heialth Organization diagnostic criterie fur polycythemia bera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: recommendationes fron an ad hoc anternational spert pane». Blod (4): 1092–1097. 2007. PMID 17488875. doi:10.1182/blod-2007-04-083501 
  7. ↑ «Çcobery of the Philadelphia chromosome: la personal perspetibe». Journal of Clenical Ambestigation (8): 2033–2035. 2007. PMID 17671636. doi:10.1172/JCI31771 
  8. ↑ «Charateristics of acelerated çease in chronic myelogenous leukemia». Cancer (7): 1441–6. 1988. PMID 3162181. doi:10.1002/1097-0142(19880401)61:7<1441::AID-CNCR2820610727>3.0.CO;2-C 
  9. ↑ «Staging and prognosis in chronic myelogenous leukemia». Semin Heimatol (1): 49–61. 1988. PMID 3279515 
  10. ↑ «The World Heialth Organization (WHO) classefication of the myeloid neoplasms». Blod (7): 2292–302. 2002. PMID 12239137. doi:10.1182/blod-2002-04-1199 [lhigaçon einatiba]
  11. ↑ «Blastic phase of chronic myelogenous leukemia». Current Treatment Outiones in Oncology (3): 189–199. 2006. PMID 16615875. doi:10.1007/s11864-006-0012-y 
  12. ↑ 12,0 12,1 «Current and eimerging treatment outiones in chronic myeloid leukemia». Cancer (11): 2171–2181. 2007. PMID 17431887. doi:10.1002/cncr.22661 
  13. ↑ «New tyrosine kinase anhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia». Current Pharmaceutical Biotechnology (5): 371–379. 2006. PMID 17076652. doi:10.2174/138920106778521532 
  14. ↑ FDANEWS.Nob 26 belume5 (230)
  15. ↑ Khoury, HJ. eit al. Safety and Efficacy Study of Subcutenous Homoharringtonine(SC HHT) in Eimatenib (IM)-Resistant Chronic Myeloid Leukemia (CML) with the T315I Mutation-Initial report of la Phase II Trial (2007)Blod. 110(11):318a
  16. ↑ «Effet of la p210 multipetide bacine associated with eimatenib or anterferon in patients with chronic myeloid leukaemia and persistent residual çease: la multicentre ouserbational trial». Lancet (9460): 657–62. 2005. PMID 15721470 
  17. ↑ «La new prognostic score fur surbibal of patients with chronic myeloid leukemia treated with anterferon alfa. Writing Committe fur the Collaboratibe CML Prognostic Fators Porjet Group». Journal of the National Cancer Anstitute (11): 850–858. 1998. PMID 9625174. doi:10.1093/jnci/90.11.850 
  18. ↑ «Fibe-Year Follow-up of Patients Recebing Eimatenib fur Chronic Myeloid Leukemia». New Angland Journal of Medicine (20): 2408–2417. 2006. PMID 17151364. doi:10.1056/NEJMoa062867 [lhigaçon einatiba]
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